Анжелік таблетки, в/о №28

діючі речовини: естрадіол, дроспіренон;

1 таблетка містить естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату) 1,0 мг і дроспіренону 2,0 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, повідон 25 000, магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, макрогол 6 000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, помірно червоного кольору таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням «DL» у правильному шестикутнику з одного боку.

Гормони статевих залоз. Естроген-гестагенні комбінації.

Код АТХ G03F A17.

Фармакодинаміка.

Естрадіол.

Анжелік містить синтетичний 17β-естрадіол, який за своїми хімічними і біологічними властивостями ідентичний естрадіолу, що виробляється в організмі людини. Він компенсує зменшення продукування естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоматику постменопаузального періоду. Естрогени попереджають втрату кісткової маси після менопаузи або оваріектомії.

Дроспіренон.

Дроспіренон є синтетичним прогестогеном.

Оскільки естрогени провокують ріст ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії та раку ендометрія. Застосування додатково прогестогену знижує, але не виключає повністю викликаний естрогенами ризик гіперплазії ендометрія у жінок зі збереженою маткою.

Дроспіренон виявляє антагоністичну активність відносно альдостерону. Тому може спостерігатися збільшення виведення натрію та води і зниження екскреції калію.

У доклінічних дослідженнях дроспіренон не показав естрогенної, глюкокортикоїдної або антиглюкокортикоїдної активності.

Дані, отримані в ході клінічних досліджень.

• Зменшення симптомів дефіциту естрогенів та поліпшення профілю кровотеч.

Протягом кількох перших тижнів лікування було досягнуто зменшення менопаузальних симптомів. Аменорея спостерігалася в 73 % жінок протягом 10–12 місяців лікування. Менструальноподібні кровотечі та/або кровомазання зустрічалися у 59 % жінок протягом перших трьох місяців терапії та у 27 % жінок протягом 10–12 місяців лікування.

• Попередження остеопорозу.

Дефіцит естрогенів під час менопаузи асоціюється з підвищеною швидкістю кісткового ремоделювання та зниженням кісткової маси. Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Ефективний захист забезпечується протягом періоду лікування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) втрата кісткової маси відбувається з тією ж швидкістю, що і у жінок, які не проходили лікування.

Результати дослідження WHI та дані метааналізу інших досліджень показують, що застосування ЗГТ переважно у здорових жінок, окремо або в комбінації з прогестогеном, дозволяє знизити ризик переломів шийки стегна, хребта та інших переломів, асоційованих із остеопорозом. ЗГТ також може попереджати розвиток переломів у жінок із низькою щільністю кісткової тканини та/або остеопорозом, проте дані, що підтверджують вказаний факт, обмежені.

Через 2 роки терапії лікарським засобом Анжелік збільшення мінеральної щільності кісток стегна становило 3,96 ± 3,15 % (в середньому ± стандартне відхилення) у хворих на остеопороз і 2,78 ± 1,89 % (в середньому ± стандартне відхилення) у осіб, що не страждають на остеопороз. Кількість жінок, у яких під час лікування відмічали збереження або збільшення мінеральної щільності кісток стегна становила 94,4 % серед хворих на остеопороз та 96,4 % серед пацієнток, які не мають остеопорозу.

Встановлено також вплив лікарського засобу Анжелік на мінеральну щільність кісток поперекового відділу хребта. Збільшення щільності через 2 роки терапії становило 5,61 ± 3,34 % (середнє значення ± стандартне відхилення) у жінок з остеопорозом та 4,92 ± 3,02 % (середнє значення ± стандартне відхилення) у жінок без остеопорозу. Під час лікування відмічено збереження або підвищення мінеральної щільності кісток поперекового відділу хребта у 100 % жінок з остеопорозом та у 96,4 % жінок без остеопорозу.

• Антимінералокортикоїдна активність.

Дроспіренон чинить конкуруючу антагоністичну дію щодо альдостерону, завдяки чому може спостерігатися зниження артеріального тиску у жінок, хворих на артеріальну гіпертензію. Під час проведення подвійного сліпого плацебоконтрольованого дослідження у жінок з артеріальною гіпертензією у постменопаузальному періоді, які отримували Анжелік (n = 123) протягом 8 тижнів, спостерігалося суттєве зниження показників артеріального систолічного/діастолічного тиску (офісні показники, отримані при вимірюванні за допомогою манжет, порівняно з вихідними показниками: -12/-9 мм рт. ст., у тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-4 мм рт. ст.; 24-годинне амбулаторне вимірювання артеріального тиску порівняно з початковими показниками: -5/-3 мм рт. ст., в тому числі з урахуванням плацебо-ефекту: -3/-2 мм рт. ст.).

Анжелік не застосовують для лікування артеріальної гіпертензії. Жінки, хворі на артеріальну гіпертензію, повинні отримувати лікування відповідно до протоколів терапії артеріальної гіпертензії.

Фармакокінетика.

• Дроспіренон.

Абсорбція. Після перорального застосування дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація речовини в сироватці крові досягається приблизно через 1 годину після одноразового перорального застосування лікарського засобу Анжелік і становить 21,9 нг/мл. При багаторазовому застосуванні максимальна рівноважна концентрація 35,9 нг/мл спостерігається орієнтовно через 10 днів. Біодоступність становить 76–85 % і не залежить від того, чи приймається лікарський засіб разом із їжею, чи натще.

Розподіл. Після перорального застосування концентрація дроспіренону в сироватці крові знижується протягом двох фаз із середнім кінцевим періодом напіввиведення тривалістю приблизно 35–39 годин. Дроспіренон зв’язується із сироватковим альбуміном, але не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), і з глобуліном, що зв’язує кортикоїди (ГЗК). У вигляді вільного стероїду в сироватці присутні тільки 3–5 % від загальної концентрації дроспіренону. Середній уявний об’єм розподілу дроспіренону становить 3,7–4,2 л/кг.

Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон значною мірою метаболізується. Основними метаболітами в плазмі є кислотна форма дроспіренону, що отримується внаслідок розкриття лактонового кільця, а також 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, що утворюється шляхом відновлення із наступним сульфатуванням.Ці два основних метаболіти є фармакологічно неактивними. Дроспіренон також підлягає окиснювальному метаболізму, що каталізується цитохромом Р450 ЗА4.

Виведення.Плазмовий кліренс дроспіренону становить 1,2–1,5 мл/хв/кг з індивідуальними відхиленнями цього показника на рівні близько 25 %. Лише дуже незначні кількості дроспіренону екскретуються у незміненому вигляді. Метаболіти дроспіренону виводяться з фекаліями і сечею у співвідношенні приблизно 1,2 : 1,4. Період напіввиведення метаболітів із сечею і фекаліями – приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація та лінійність. Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів щоденного перорального прийому лікарського засобу Анжелік. Як наслідок співвідношення між кінцевим періодом напіввиведення та інтервалом дозування, концентрація дроспіренону в сироватці крові збільшувалася приблизно в 2–3 рази. В рівноважному стані середня концентрація дроспіренону в сироватці крові змінюється у діапазоні від 14 до 36 нг/мл після застосування лікарського засобу Анжелік. Фармакокінетичні властивості дроспіренону при застосуванні препарату в дозах 1–4 мг пропорційні до дози.

• Естрадіол.

Абсорбція. Після перорального застосування естрадіол швидко і повністю абсорбується. Під час абсорбції і першого проходження через печінку естрадіол значно метаболізується, що скорочує абсолютну біодоступність естрогену після перорального застосування приблизно до 5 % отриманої дози. Максимальна концентрація, приблизно 22 пг/мл, досягалася приблизно через 6–8 годин після одноразового перорального застосування лікарського засобу Анжелік. На біодоступність естрадіолу прийом їжі не впливає у порівнянні із застосуванням натще.

Розподіл. Після перорального застосування лікарського засобу Анжелік протягом 24-годинного інтервалу між отриманням доз лікарського засобу спостерігаються лише поступові зміни концентрації естрадіолу в сироватці крові. Через великий об’єм циркулюючих сульфатів і глюкуронідів естрогену з одного боку та ентеропечінкову рециркуляцію – з іншого кінцевий період напіввиведення естрадіолу є складеним параметром, що залежить від усіх зазначених процесів і триває приблизно 13–20 годин після перорального застосування.

Естрадіол неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном і специфічно – із глобуліном, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС). У вигляді вільного стероїду циркулює лише 1–2 % естрадіолу, 40–45 % зв’язано з ГЗСС. Уявний об’єм розподілу естрадіолу після одноразового внутрішньовенного застосування становить приблизно 1 л/кг.

Метаболізм. Естрадіол швидко метаболізується, при цьому, крім естрону та естрону сульфату, утворюється велика кількість інших метаболітів і кон’югатів. Як фармакологічно активні метаболіти естрадіолу відомі естрон і естріол. У значних концентраціях у плазмі визначався тільки естрон. Вміст естрону в сироватці крові приблизно у 6 разів перевищує концентрацію естрадіолу. Концентрації кон’югатів естрону в сироватці приблизно в 26 разів вищі, ніж відповідні концентрації вільного естрону.

Виведення. Метаболічний кліренс становить приблизно 30 мл/хв/кг. Метаболіти естрадіолу виводяться із сечею і жовчю з періодом напіввиведення, що становить приблизно 1 день.

Рівноважна концентрація. Після щоденного перорального застосування лікарського засобу Анжелік рівноважна концентрація естрадіолу досягається приблизно через п’ять днів. Концентрація естрадіолу в сироватці збільшується приблизно в 2 рази. При пероральному застосуванні естрадіол індукує утворення ГЗСС, що впливає на розподіл в частині сироваткових білків, внаслідок чого виникає збільшення ГЗСС-зв’язаної фракції та зменшення зв’язаної з альбуміном і незв’язаної фракції, що вказує на нелінійний характер фармакокінетики естрадіолу після прийому лікарського засобу Анжелік. При 24-годинному інтервалі дозування середня рівноважна концентрація естрадіолу в сироватці крові змінюється у межах 20–43 пг/мл після прийому лікарського засобу Анжелік. Фармакокінетичні властивості естрадіолу прямо пропорційно залежать від дози при застосуванні препарату в дозах 1 і 2 мг.

Особливі категорії хворих.

• Печінкова недостатність.

Оцінку фармакокінетичних властивостей одноразової пероральної дози 3 мг дроспіренону в комбінації з 1 мг естрадіолу проводили у 10 пацієнток із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) та 10 здорових жінок відповідного віку, ваги й анамнезу щодо куріння. Середні сироваткові показники концентрації/часу для дроспіренону виявилися аналогічними в обох групах жінок під час фаз абсорбції/розподілу з однаковими значеннями С_max і t_max, що дозволяє припустити, що ураження печінки не впливає на швидкість абсорбції. У пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, порівняно зі здоровим жінками без ураження печінки, середній кінцевий період напіввиведення був майже у 1,8 раза тривалішим, а уявний загальний кліренс (CL/f) при пероральному застосуванні знижувався на близько 50 %.

• Ниркова недостатність.

Вплив ниркової недостатності на фармакокінетичні властивості дроспіренону (3 мг щоденно протягом 14 діб) досліджувався на пацієнтках із нормальною функцією нирок та з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. При досягненні рівноважного стану під час терапії дроспіреноном у групі жінок із нирковою недостатністю легкого ступеня (кліренс креатиніну 50–80 мл/хв) та у групі жінок без порушення функції нирок (кліренс креатиніну > 80 мл/хв) спостерігалися аналогічні концентрації дроспіренону в сироватці крові. У групі жінок із нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищі, ніж у групі жінок із нормальною функцією нирок. За результатами лінійного регресійного аналізу показників AUC дроспіренону (0–24 години) стосовно до кліренсу креатиніну виявлено зростання на 3,5 % зі зменшенням на 10 мл/хв кліренсу креатиніну. Незначне збільшення не є таким, що має клінічну значимість.

Доклінічні дані з безпеки.

Дослідження на тваринах із застосуванням естрадіолу та дроспіренону показали очікуваний естрогенний та гестагенний ефекти. Дані доклінічних досліджень, які б доповнювали інформацію, що вже зазначена в інших пунктах даної інструкції для медичного застосування лікарського засобу Анжелік, відсутні.

Замісна гормональна терапія (ЗГТ) при симптомах дефіциту естрогенів у жінок постменопаузального періоду понад 1 рік після настання менопаузи.

Попередження остеопорозу у жінок постменопаузального періоду, що входять до групи підвищеного ризику розвитку переломів кісток та мають непереносимість інших лікарських засобів, що застосовують для профілактики остеопорозу, або яким протипоказані такі засоби (див. розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату у жінок віком від 65 років обмежений.

• Генітальні кровотечі нез’ясованої етіології.
• Рак молочної залози, підозра на нього, або наявність вказаної патології в анамнезі.
• Естрогензалежні злоякісні пухлини або підозра на них (наприклад, рак ендометрія).
• Нелікована гіперплазія ендометрія.
• Венозна тромбоемболія або наявність вказаної патології в анамнезі (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).
• Артеріальна тромбоемболія у гострій стадії або перенесена недавно (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда, інсульт).
• Високий ризик венозного або артеріального тромбозу.
• Гостре захворювання печінки або хвороби печінки в анамнезі – доки показники функції печінки не повернуться до нормальних значень.
• Тяжке захворювання печінки.
• Наявні на даний момент або в анамнезі пухлини печінки (доброякісні або злоякісні).
• Схильність до розвитку тромбозів (наприклад, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S або антитромбіну, див. розділ «Особливості застосування»).
• Порушення функції нирок або гостра ниркова недостатність.
• Недостатність надниркових залоз.
• Відомі анафілактичні реакції, набряк Квінке, підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Порфірія.
• Тяжка гіпертригліцеридемія.

Примітка: слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на препарат Анжелік.

Речовини, що збільшують кліренс статевих гормонів (зменшують ефективність шляхом індукції ферментів)

Метаболізм естрогенів та прогестогенів може бути посилений одночасним застосуванням речовин, що індукують ферменти, особливо ферменти цитохрому 450, таких як антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц); фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат та лікарські засоби, що містять екстракт звіробою (Hypericum Perforatum).

Клінічно збільшення метаболізму естрогенів та прогестогенів може призвести до зниження ефективності та зміни профілю маткових кровотеч.

Індукція ферментів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Речовини зі змінним впливом на кліренс статевих гормонів

При супутньому застосуванні із ЗГТ більшість ВІЛ-інгібіторів протеаз та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), може спричинити збільшення або зменшення концентрацій естрогенів та прогестинів. Ці зміни можуть мати клінічне значення у деяких випадках.

Тому для виявлення потенційних взаємодій слід ознайомитися із інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно.

Речовини, що зменшують кліренс статевих гормонів (інгібітори ферментів)

Потужні або помірні інгібітори CYP3 A4, такі як протигрибкові препарати групи азолів (наприклад флуконазол ітраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапаміл, макроліди (наприклад кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутовий сік, можуть спричиняти до збільшення плазмових концентрацій естрогенів та прогестинів. У ході дослідження багаторазових доз комбінації дроспіренону (3 мг/день) та естрадіолу (1,5 г/день) одночасне застосування потужного інгібітору CYP3 A4 кетоконазолу протягом 10 днів призвело до збільшення AUC (0–24 год) дроспіренону у 2,30 раза (90 % Довірчий Інтервал (ДІ): 2,08; 2,54). Жодних змін не спостерігалося у параметрах естрадіолу, також AUC (0–24 год) його менш сильного метаболіта естрону збільшилася у 1,39 раза (90 % ДІ: 1,27; 1,52).

Вплив лікарського засобу Анжелік на інші лікарські засоби

In vitro дроспіренон здатен слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому Р450 CYP1А1, CYP2С9, CYP2С19 та CYРЗА4.

На підставі результатів дослідження взаємодії in vivo, що було проведено за участю здорових добровольців-жінок, які отримували дроспіренон у встановлених дозах по 3 мг на добу із застосуванням омепразолу, симвастатину або мідазоламу як субстратів-маркерів, клінічно значуща взаємодія дроспіренону з іншими лікарськими засобами, метаболізм яких залежить від цитохрому Р450, вважається малоймовірною.

Малоймовірно, що комбіноване застосування лікарського засобу Анжелік і НПЗП (нестероїдних протизапальних препаратів) або інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту/антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, збільшує концентрацію калію у сироватці крові. Однак одночасне застосування цих трьох типів препаратів може зумовити невелике збільшення концентрації калію у сироватці крові, більш виражене у жінок, хворих на діабет. У жінок з артеріальною гіпертензією під час терапії лікарським засобом Анжелік може спостерігатися додаткове зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Зловживання алкоголем протягом ЗГТ може призводити до зростання рівня циркулюючого естрогену у крові.

Інші види взаємодії

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів, які отримували терапію для лікування вірусного гепатиту С лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір з додаванням дасабувіру або без такого, підвищення рівня трансамінази (АЛТ) у понад 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося значно частіше у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК).

Показник підвищення рівня АЛТ у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, такі як естрадіол, був подібним до показників у жінок, які не отримували жодних естрогенів. Однак через обмежену кількість жінок, які приймають естрогени, відмінні від етинілестрадіолу, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ ритонавір з додаванням дасабувіру або без такого, а також із комбінацією глекапревір/пібрентасвір (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження.

Застосування статевих гормонів може впливати на результати певних лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитоподібної залози, надниркових залоз, нирок, рівень білків (транспортерів), наприклад статевого гормону, що зв’язує глобуліни, ліпіди/фракції ліпопротеїнів, показники коагуляції та фібринолізу. Як правило, зміни залишаються в межах нормативних значень. Дроспіренон викликає підвищення активності реніну плазми крові та альдостерону плазми крові, що спричинене його помірною антимінералокортикоїдною активністю.

Якщо ЗГТ було призначено вперше або має місце перехід на Анжелік з комбінованого препарату для безперервної ЗГТ, то прийом таблеток Анжелік можна розпочати у будь-який час. Якщо має місце перехід на Анжелік з циклічного комбінованого препарату для ЗГТ, слід завершити поточний цикл терапії перед початком застосування лікарського засобу Анжелік.

Дозування.

По 1 таблетці на добу. Кожна упаковка розрахована на 28-денний курс лікування.

Спосіб застосування.

Таблетку приймати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини. Лікування проводять безперервно, тобто прийом таблеток з наступної упаковки розпочинають одразу після закінчення попередньої упаковки, без будь-яких інтервалів. Таблетки бажано застосовувати в один і той самий час. Якщо є запізнення у прийманні чергової таблетки, слід прийняти її якомога швидше. Якщо чергова таблетка не була прийнята протягом більше ніж 24 годин не потрібно приймати додаткову таблетку. Якщо було пропущено декілька таблеток поспіль, може розпочатися кровотеча.

Для лікування постменопаузальних симптомів застосовується найменша ефективна доза.

Для початку та продовження терапії постменопаузальних симптомів використовується найменша ефективна доза протягом найкоротшого терміну (див. також розділ «Особливості застосування»).

Додаткова інформація щодо особливих категорій пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

Немає даних, що свідчать про потребу в корекції дози у пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У жінок з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості дроспіренон добре переноситься (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування лікарського засобу Анжелік протипоказане жінкам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»). За станом пацієнток з порушенням функції печінки необхідний ретельний нагляд, у разі погіршення показників функції печінки застосування ЗГТ слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У жінок з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості спостерігається дещо збільшена експозиція дроспіренону, проте вважається, що цей ефект не має клінічного значення (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування лікарського засобу Анжелік протипоказане жінкам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ «Протипоказання»).

Діти.

Препарат Анжелік не показний для застосування дітям та підліткам.

У клінічних дослідженнях, що проводилися за участю добровольців чоловічої статі, добре переносилися дози до 100 мг дроспіренону. Передозування може спричинити нудоту та блювання, у деяких жінок може виникнути вагінальна кровотеча. Специфічного антидоту не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

5 років.

Не застосовувати лікарський засіб після завершення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

По 28 таблеток, вкритих оболонкою, у блістері з календарною шкалою в паперовому мішечку, в картонній пачці.

За рецептом.

Байєр АГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Мюллєрштрассе 178, 13353, Берлін, Німеччина.