5-фторурацил "Ебеве" концентрат для р-ну д/інф. 50 мг/мл по 10 мл (500 мг) №1 у флак.

Склад
діюча речовина: фторурацил (fluorouracil);

1 мл концентрату містить 50 мг фторурацилу;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма
Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин.

Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B C02.

Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.

Фторурацил – протипухлинний засіб з групи антиметаболітів. Як антагоніст піримідину він порушує синтез ДНК і таким чином інгібує поділ клітин. Сам фторурацил не має антинеопластичної активності. Протипухлинна дія проявляється в організмі після ферментної трансформації фторурацилу у фосфорильовані форми – 5-фторуридин і 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Спостерігається велика інтер- та інтраваріабельність показників абсорбції фторурацилу зі шлунково-кишкового тракту після перорального прийому. Фторурацил також піддається метаболізму «першого проходження» у печінці. Біодоступність фторурацилу становить 0-80 %. Допускається лише внутрішньовенне і внутрішньоартеріальне введення фторурацилу.

5-фторурацил катаболізується ферментом дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) до набагато менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (FUH2). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з отриманням 5-фтор-уреідопропіонової кислоти (FUPA). Нарешті, β-уреідопропіоназа розщеплює FUPA до α-фтор-β-аланіну (FBAL), який виводиться з сечею. Активність ДПД є фактором, що обмежує швидкість абсобції. Дефіцит ДПД може призвести до підвищення токсичності 5-фторурацилу.

Розподіл

Після внутрішньовенного введення фторурацил розподіляється в організмі, особливо у швидко проліферуючих тканинах, таких як кістковий мозок, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту і новоутворення. Фторурацил проникає через гематоенцефалічний і плацентарний бар’єри. Об’єм розподілу фторурацилу становить 0,12 л/кг маси тіла, зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 10 %.

Біотрансформація

Метаболізм фторурацилу відбувається у печінці і подібний до метаболізму урацилу. Відбувається швидка ферментна трансформація фторурацилу в активний метаболіт дигідро-5-фторурацил, період напіввиведення якого значно більший за період напіввиведення фторурацилу. При метаболізмі також утворюються нетоксичні сполуки – діоксид вуглецю і сечовина.

Елімінація

Середній період напіввиведення фторурацилу з плазми крові становить 10-20 хвилин і залежить від дози. Через 3 години після внутрішньовенного введення незмінений фторурацил у плазмі крові не виявляється.

Фторурацил виводиться переважно через легені у вигляді діоксиду вуглецю (60-80 %). Також фторурацил виводиться нирками у незміненому вигляді (7-20 %), приблизно 170-180 мл/хв. У пацієнтів з порушеннями функції нирок фторурацил виводиться повільніше.

Показання
Ад'ювантне або паліативне лікування:

прогресуючого колоректального раку;
прогресуючого раку шлунка;
прогресуючого раку підшлункової залози;
прогресуючого і/або метастатичного раку молочної залози;
прогресуючі пухлини в ділянці голови та шиї.

Протипоказання
Гіперчутливість до фторурацилу або до будь-якого з компонентів препарату.
Значні відхилення кількості формених елементів у крові.
Пригнічення функції кісткового мозку, особливо після променевої терапії або лікування іншими протипухлинними препаратами.
Кровотечі.
Тяжкі порушення функції печінки та/або нирок.
Тяжкі інфекційні захворювання (наприклад оперізувальний лишай, вітряна віспа).
Стоматити, виразки слизової оболонки рота і шлунково-кишкового тракту.
Псевдомембранозний ентероколіт.
Мієлосупресія.
Тяжка діарея.
Сильне виснаження (кахексія).
Рівень білірубіну у плазмі крові > 85 мкмоль/л.
У період лікування фторурацилом необхідно уникати вакцинації живими вакцинами.
Період вагітності або годування груддю.
Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД)

Фторурацил не можна застосовувати одночасно з бривудином, соривудином або з їхніми аналогами. Бривудин, соривудин та аналоги – потужні інгібітори ферменту дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), що руйнує фторурацил.

У пацієнтів, які мають дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази, терапевтичні дози 5-фторурацилу можуть викликати посилення небажаних ефектів. Якщо виникають серйозні небажані ефекти, може бути показаний скринінг активності ДПД. Пацієнтів з дефіцитом дигідропіримідиндегідрогенази не слід лікувати 5-фторурацилом.

Вакцинацію живою вакциною не слід призначати одночасно з 5-фторурациловою терапією. Слід уникати всіх контактів з вакцинами проти поліомієліту.

Спосіб застосування та дози
Дози і схема терапії визначаються індивідуально залежно від стану пацієнта і виду раку, а також залежно від того, застосовується 5-фторурацил «Ебеве» у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими видами лікування. Точне дозування необхідно дізнаватися з терапевтичних протоколів, які виявилися ефективними в лікуванні певної хвороби.

Починати лікування 5-фторурацил «Ебеве» необхідно в умовах стаціонару. Загальна добова доза для дорослих не повинна перевищувати 1 г.

Зазвичай дорослим дози слід визначати з розрахунку на 1 кг реальної маси тіла пацієнта, однак хворим з надмірною масою тіла, набряками, асцитом та іншими формами патологічної затримки рідини в організмі дози визначати з розрахунку на 1 кг ідеальної маси тіла.

5-фторурацил «Ебеве» вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або внутрішньоартеріальних інфузій.

Нижче наведені орієнтовні рекомендації щодо доз.

Початкова терапія при щоденному застосуванні:

як внутрішньовенна (в/в) інфузія 15 мг/кг, або 600 мг/м2, протягом 4 годин щодня до початку виникнення побічних ефектів.
як в/в ін'єкція: повільне в/в (від 2 до 3 хв) введення 12 мг/кг, або 480 мг/м2, на 1, 2 і 3-й день;
Якщо ознаки токсичності не спостерігаються, застосовувати 6 мг/кг, або 240 мг/м2, на 5, 7 і 9 день.

Початкова терапія на щотижневій основі:

Повільне введення в/в 15 мг/кг, або 600 мг/м2, один раз на тиждень.

Підтримуюча терапія.

Як тільки ремісія буде досягнута, або після зменшення побічних ефектів, а саме при подальшому збільшенні кількості лейкоцитів до 3000 – 4000/мкл, тромбоцитів до 80000 – 100000/мкл:

5-10 мг/кг або 200-400 мг/м2 в/в раз на тиждень.

Максимальна добова доза не повинна перевищувати 1 г. Усі дози застосовуються для пацієнтів з нормальною масою тіла, тобто для пацієнтів з ожирінням, асцитом або набряками, необхідно провести корекцію дози.

Коли фторурацил поєднується з іншими цитостатичними засобами з аналогічним профілем побічних ефектів або з променевою терапією, доза повинна бути відповідно зменшена. У такому випадку препарат застосовують у формі 24-годинної безперервної внутрішньовенної краплинної інфузії.

Лікування колоректального раку

Під час початкового курсу терапії препарат можна вводити шляхом інфузій або ін’єкцій. Інфузії краще, оскільки при такому способі введення виникає менше токсичних ефектів.

Внутрішньовенні інфузії. Добову дозу 15 мг/кг маси тіла (600 мг/м2 поверхні тіла), але не більше 1 г/інфузію, розводити 300-500 мл 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину натрію хлориду. Розчин для інфузій вводити внутрішньовенно протягом 4 годин. У наступні дні препарат вводити у такій же дозі, поки не проявляються токсичні ефекти або загальна доза не досягне 12-15 г. Деяким пацієнтам вводили до 30 г фторурацилу по 1 г на добу (максимальна добова доза). При появі небажаних побічних ефектів з боку системи кровотворення або шлунково-кишкового тракту наступне введення препарату слід відкласти до відновлення гематологічних показників і зникнення токсичних ефектів. Альтернативно 5-фторурацил «Ебеве» можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньовенних інфузій.

Внутрішньовенні ін’єкції. По 12 мг/кг маси тіла (480 мг/м2 поверхні тіла) вводити шляхом внутрішньовенних ін’єкцій щодня протягом 3 днів. При відсутності ознак токсичних ефектів можна продовжувати вводити препарат у дозі 6 мг/кг маси тіла (240 мг/м2 поверхні тіла) у п’ятий, сьомий і дев’ятий дні курсу. Для підтримуючої терапії препарат вводять у дозі 5-10 мг/кг маси тіла (200-400 мг/м2 поверхні тіла) 1 раз на тиждень.

При появі небажаних побічних ефектів наступне введення препарату відкладають до зниження токсичних ефектів.

Лікування раку молочної залози

Для лікування раку молочної залози 5-фторурацил «Ебеве» застосовувати у комбінації з іншими хіміопрепаратами, наприклад метотрексатом і циклофосфамідом або доксорубіцином і циклофосфамідом.

При таких схемах лікування 5-фторурацил «Ебеве» вводити внутрішньовенно по 10-15 мг/кг маси тіла (400-600 мг/м2 поверхні тіла) у перший і восьмий дні курсу тривалістю 28 діб.

5-фторурацил «Ебеве» також можна вводити шляхом безперервних 24-годинних внутрішньовенних інфузій, при цьому звичайна доза становить 8,25 мг/кг маси тіла (350 мг/м2 поверхні тіла).

Спосіб введення

Фторурацил слід застосовувати суворо шляхом внутрішньовенної інфузії. Препарат слід вводити шляхом інфузій або ін’єкцій після розведення у 0,9 % розчині хлориду натрію або розчині глюкози 5 %.

Необхідно уникати екстраваскулярного застосування.

Спеціальні інструкції з дозування

Рекомендовані дози слід зменшити на одну третю або на одну другу у разі кахексії, після серйозного хірургічного втручання, при мієлосупресії (лейкоцити < 4000/мкл, тромбоцити <100000/мкл) і при тяжкому порушені функції печінки та нирок.

Ниркова або печінкова дисфункція

У хворих із порушенням функції нирок або печінки слід бути обережним і, за необхідності, дозу зменшують.

Особливі групи пацієнтів

При лікуванні пацієнтів літнього віку коригувати дози немає потреби.

Набирати розчин з флакона/ампули необхідно безпосередньо перед використанням.

Якщо в результаті охолодження в препараті утвориться осад, його слід розчинити шляхом нагрівання до 60 оС та інтенсивного збовтування. Перед застосуванням препарат охолодити до температури тіла.

Діти.

Рекомендації щодо лікування фторурацилом дітей не розроблені.

Передозування
Симптоми

Гострі: психотичні реакції, сонливість, посилення дії седативних препаратів, посилення токсичної дії алкоголю.

Якщо потрібний седативний ефект, можна призначити діазепам внутрішньовенно у малих дозах (наприклад починаючи з 5 мг) при постійному моніторингу функцій серцево-судинної і дихальної систем.

Хронічні: пригнічення функції кісткового мозку, аж до розвитку агранулоцитозу і критичної тромбоцитопенії, тенденція до кровотеч, виразки шлунково-кишкового тракту, діарея, алопеція.

Ознаки інтоксикації: наступні побічні реакції проявляються по мірі зростання передозування: нудота; блювання; діарея; тяжке запалення слизових оболонок; утворення виразок шлунково-кишкового тракту та шлунково-кишкові кровотечі; мієлосупресія (тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз).

Лікування

Специфічний антидот фторурацилу невідомий. З профілактичною метою застосовувати трансфузії лейкоцитарного або тромбоцитарного концентратів. Необхідно забезпечувати адекватну гідратацію і діурез, а також коригувати порушення балансу електролітів. У гемодіалізі зазвичай немає потреби. Пацієнт повинен перебувати під пильним медичним наглядом для найшвидшого виявлення гематологічних і пізніх шлунково-кишкових ускладнень. Подальше лікування симптоматичне.

У разі появи ознак інтоксикації введення фторурацилу слід негайно припинити. Слід розпочати симптоматичні терапевтичні заходи.

Виражену мієлосупресію слід лікувати в умовах стаціонару. Терапія мієлосупресії включає, якщо необхідно, відновлення втрачених компонентів крові та антибактеріальну терапію. Може знадобитися розміщення пацієнта в асептичній кімнаті.

Моніторинг гематологічних показників слід проводити протягом 4 тижнів після того, як відбулося передозування.

Якщо необхідно продовжити терапію за допомогою 5-фторурацилу, незважаючи на побічні реакції з боку серцевої системи, слід призначати застосування судинорозширювальних засобів для попередження спазмів коронарної артерії.

Термін придатності
2 роки.

Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 oC. Не охолоджувати і не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка
По 5 мл (250 мг), або 10 мл (500 мг) або 20 мл (1000 мг), або по 100 мл (5000 мг) концентрату у флаконі з коричневого скла, закупорений пробкою з бромбутилового каучуку та алюмінієвим обтискним ковпачком; 1 флакон у картонній коробці; по 5 мл (250 мг) або 10 мл (500 мг) концентрату в ампулі з безбарвного скла; 5 ампул у картонній коробці.

Категорія відпуску
За рецептом.